Cuối thế kỷ 19, việc nghiên cứu về châu Á có nhiều thay đổi lớn. Sự phát triển của khoa học kéo theo những phương tiện nghiên cứu mới. Cách tiếp cận mang tính phương pháp luận làm thay đổi việc xử lý các tư liệu về phương Đông. Mặt khác, để khảo cứu các công trình kiến trúc, những văn bia, để điều tra về dân tộc học, ngôn ngữ... đòi hỏi các học giả phải có mặt tại chính châu Á.[19] Việc tập hợp, bảo tồn các hiện vật, tư liệu cũng đòi hỏi các điều kiện phức tạp, bắt buộc phải thành lập những viện nghiên cứu tại bản địa.

Năm 1898, các học giả hàng đầu của Pháp về Ấn Độ học đã đệ trình dự án xây dựng một Trường Chandannagar thuộc Pháp nhưng không nhận được sự quan tâm của giới cầm quyền.[20] Paul Doumer sau đó đã quay lại với dự án này, nhưng đề nghị đặt viện nghiên cứu tại Đông Dương. Viện Viễn Đông Bác cổ trở thành trung tâm nghiên cứu đầu tiên hoạt động theo phương pháp mới đó.[20] Nhiệm vụ của EFEO giai đoạn đầu bao gồm hai điểm chính: hoạt động nghiên cứu về khảo cổ học và ngữ văn học của bán đảo Đông Dương; góp phần vào việc nghiên cứu bác học những vùng và những nền văn minh lân cận như Ấn Độ, Trung Quốc, Malaysia...

Louis Finot, giám đốc đầu tiên của EFEO trình bày trong số chuyên san nhân dịp kỷ niệm lần thứ 20 ngày thành lập viện: "...việc nghiên cứu thực tế cụ thể đòi hỏi một điều khác hẳn những sự tự biện liều lĩnh của tư duy: nó đòi hỏi sự quan sát kiên trì của nhà ngôn ngữ học và nhà dân tộc học đòi hỏi sự phân tích tỉ mỷ, những sự kiện tôn giáo và xã hội, đòi hỏi sự xem xét kỹ lưỡng những công trình kiến trúc có chạm hình; nó xem nhẹ việc coi lý thuyết như một công cụ để nghiên cứu mà nắm chắc trong tay cái cuốc của nhà khảo cổ học, cái compa của nhà nhân chủng học, chiếc ống kính của nhà nhiếp ảnh và chiếc bàn chải của nhà in rập. Tất cả những công việc đó không phải là những công việc của một du khách thoảng qua. Những kết quả đó chỉ thu được trải qua quá trình lao động liên tục, có tổ chức, giống như một học viện nghiên cứu thường trực thì mới có thể có được".[20]

Năm 1898, EFEO mới chỉ có bản điều lệ của phái đoàn khảo cổ học thường trực tại Đông Dương, Louis Finot được chỉ định làm giám đốc của viện. Năm 1899, khi đến Sài Gòn, tuy có gặp sự phản ứng từ phía Việt Nam, đoàn bắt tay ngay vào công việc. Việc nghiên cứu lịch sử châu Á có những khó khăn, đòi hỏi các học giả của EFEO phải tìm phương pháp tiếp cận khác với nghiên cứu lịch sử châu Âu. "Người phương Tây hiểu và yêu cầu được hiểu, một lịch sử được đánh dấu bằng các sự kiện và năm tháng, bằng các triều đại, bằng các cuộc chinh phạt được ghi nhận theo trình tự thời gian. Một lịch sử như vậy thì người Campuchia không biết đến bởi hai nguyên nhân rất rõ nét là: một mặt các văn bản viết tay không có khả năng cưỡng lại với thời gian, với các cuộc chiến tranh, với khí hậu và mặt khác những văn khắc trên đá đã khó có thể đọc được vì bị bào mòn, bị nấm rêu bao phủ, bị tan vỡ, sụp đổ...".[21] Vì vậy, các thành viên EFEO đã phải nghiên cứu trên các công trình kiến trúc song song với việc nghiên cứu các văn tự.[22]

Kết quả đầu tiên của EFEO tại Đông Dương, 100 tác phẩm và 300 tập sách nhỏ bằng tiếng Khmer được tập hợp lại. Năm 1900, Viện Viễn Đông Bác cổ phát hành ấn phẩm đầu tiên: Tiền cổ học An Nam. Sau năm đầu, bốn tập san (ba tháng một kỳ) của EFEO được in thành một tập 431 trang kèm theo 75 bức ảnh minh họa và ba tấm bản đồ.[23] Những nghiên cứu đầu tiên này bao gồm các lĩnh vực: tôn giáo, kiến trúc Chăm, văn học dân gian Việt Nam, khảo cổ học ở Lào, phong tục Campuchica... Cũng trong tập này còn có hai bài nghiên cứu về Trung Hoa và Nhật Bản. Năm 1902, Séraphin Couvreur đã đưa ra phương pháp Latinh hóa chữ Hán. Hệ thống này gần tương tự Bính âm Hán ngữ và được sử dụng rộng rãi cho tới giữa thế kỷ 20.[24]

Với một thời gian dài nghiên cứu, thực hiện nhiều cuộc khai quật ở Đông Nam Á, EFEO đã sưu tập được một số lượng lớn hiện vật, tài liệu. Và cũng sau một thời gian dài, bởi các chính sách của EFEO, bởi các biến động lịch sử, các hiện vật này có những số phận khác nhau. Ngay từ những năm 1930, hoạt động bán lại hiện vật của EFEO đã bị báo chí Pháp chỉ trích. Tháng 1 năm 1943, 23 thùng, khoảng 8 tấn các tác phẩm điêu khắc Campuchia được EFEO gửi đến bảo tàng Tokyo. Cũng có những hiện vật được EFEO tặng lại cho chính quyền bản địa. Như ngày 3 tháng 11 năm 1942, EFEO đã tặng vua Campuchia một bức tường được điêu khắc dài 10 mét, đặt tại cung điện hoàng gia ở Phnom Penh.[25] Khi EFEO phải rời Việt Nam, kho tư liệu của viện được phân chia theo nguyên tắc: những tác phẩm ngôn ngữ châu Âu thuộc về EFEO, còn các tài liệu ngôn ngữ bản địa thuộc về chính quyền Việt Nam. Tuy vậy, không ít tư liệu đã được EFEO gửi về Paris. Bộ sưu tập về Đông Nam Á của bảo tàng Guimet có một phần không nhỏ nhờ hoạt động của EFEO trong đầu thế kỷ 20.[26]

Về mặt khoa học, EFEO đã giành được những thành tựu to lớn. Với lĩnh vực nghiên cứu trải rộng về địa lý, EFEO không đi sâu vào từng nền văn hóa. Nhưng cũng vì lý do đó, EFEO trở thành nơi gặp gỡ lý tưởng cho các viện nghiên cứu chuyên sâu. Hơn một thế kỷ hoạt động, viện cũng là cái nôi đào tạo những học giả tiêu biểu của Pháp về Đông phương học.[27]